Winbiotic AAD

Antibiotica geassocieerde diarree
Antibiotica zijn onmisbaar in de hedendaagse strijd tegen infectieziekten. Het gebruik van antibiotica leidt echter ook tot een langetermijnverstoring van de microbiota. Er is groeiend bewijs dat deze antibioticum geïnduceerde verstoring van de microbiota een rol speelt bij een veelvoud aan aandoeningen zoals prikkelbaredarmsyndroom, inflammatoire darmziekten, allergieën en darmkanker3-6. Daarnaast kan het ervoor zorgen dat bacteriën, zoals Clostridium difficile, overgroeien waardoor klachten ontstaan. Een van de meest voorkomende klachten van antibioticumgebruik is antibioticum geassocieerde diarree (AAD). AAD valt te verdelen in twee types: niet-specifieke AAD, wat meestal mild is, en Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD), wat kan leiden tot ernstige en fatale pseudomembraneuze colitis7. Clostridium difficile is de veroorzaker in ongeveer 20% van de gevallen van AAD8.

Clostridium geassocieerde diarree
CDAD wordt veroorzaakt door Clostridium difficile. Dit is een sporenvormende bacterie die in de darmen voorkomt bij bijna 9% van de volwassenen en bij 80% van de baby’s, die hier onder normale omstandigheden geen last van hebben. Clostridium difficile is de nummer één oorzaak van nosocomiale (in het ziekenhuis opgelopen) diarree. CDAD komt het vaakst voor bij mensen die in het ziekenhuis of een zorginstelling liggen. Dit komt deels doordat deze mensen vaker antibiotica krijgen voorgeschreven, deels doordat deze mensen vaak ouder zijn (ouderen hebben een verhoogd risico) en deels doordat mensen in ziekenhuizen en zorginstellingen eerder besmet raken. Clostridium difficile produceert namelijk sporen die heel moeilijk te verwijderen zijn en die o.a. via de handen van het verplegend personeel, besmette toiletten en beddengoed makkelijk kunnen worden verspreid.

Ongeveer 30% van de mensen die besmet raken, ontwikkelt de symptomen. De meeste mensen met een Clostridium difficile infectie genezen zonder behandeling. De symptomen variëren van lichte tot bloederige diarree in combinatie met buikpijn en koorts. Dit kan echter heel onaangenaam zijn en de diarree kan soms een paar weken duren. In sommige gevallen kan ontsteking van de dikke darm (pseudomembraneuze colitis) voorkomen, wat zeer ernstig en levensbedreigend kan verlopen. Afhankelijk van de ernst van de CDAD zal een antibioticum (metronidazol of vancomycine) worden voorgeschreven. In 15-26% van de patiënten heeft dit echter geen effect. Vaak wordt hierna nogmaals een langere Vancomycine behandeling voorgeschreven. Echter, 40% van deze patiënten houdt last van terugkerend CDI waardoor de kwaliteit van leven ernstig afneemt.

In Nederland wordt geschat dat in de ziekenhuizen bij meer dan 2700 opgenomen patiënten CDI optreedt. Van hen zullen 100 patiënten overlijden als een direct of indirect gevolg van de infectie. In deze schattingen zijn zorginstellingen niet meegenomen en het werkelijke aantal patiënten met CDI zal dus veel hoger uitvallen. Daarnaast zijn de kosten van CDI en het voorkomen van CDI (contactisolatie) een enorme kostenpost. Zo worden in de VS de kosten voor CDI per jaar geschat op 1-1.5 miljard dollar9 en in de EU op 3 miljard euro10. De preventie en bestrijding van CDI is dus van groot belang binnen de gezondheidszorg.

Probiotica
Probiotica worden gedefinieerd als mono of gemengde culturen van levende micro-organismen (veelal lactobacillen en bifidobacteriën) die, wanneer in voldoende hoeveelheden worden toegediend aan mens of dier, een gunstig effect hebben voor de gastheer. Uit studies blijkt dat bepaalde probiotica een gunstig effect kunnen hebben in de preventie van AAD en CDAD.

Een van de belangrijkste werkingsmechanismen is het herstel van de verstoring van de microbiota en diens activiteit. Ook is gebleken dat sommige probiotische bacteriën in staat zijn pathogenen in hun groei te remmen, hun toxines te vernietigen of hun binding te remmen11-13. Daarnaast kunnen probiotica effect hebben op o.a. de darmbarrièrefunctie en cytokineproductie.

Ecologic® AAD
Om de bijwerkingen van antibioticum gebruik tegen te gaan heeft Winclove Probiotics in samenwerking met het Maastricht University Medical Centre (MUMC) het multispecies probioticum Ecologic® AAD ontwikkeld en klinisch getest. Multispecies probiotica zijn probiotica bestaande uit verschillende bacteriën van verschillende soorten met verschillende functionele eigenschappen wat leidt tot een beter effect. De bacteriën in Ecologic® AAD zijn binnen dit onderzoek specifiek geselecteerd om de antibioticum geïnduceerde verstoring van de microbiota te verminderen en te herstellen. Daarnaast zijn ze geselecteerd op hun in vitro vermogen om Clostridium spp. en Clostridium difficile te remmen in hun groei en om de productie van Clostridium difficile toxines te verminderen. Ecologic® AAD bevat de volgende bacteriën: Bifidobacterium bifidum W23, Bificobacterium lactis W51, Enterococcus faecium W54, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus paracasei W20, Lactobacillus plantarum W62, Lactobacillus rhamnosus W71, Lactobacillus salivarius W24.

Het effect van Ecologic® AAD is onderzocht in een gerandomiseerde dubbelblind placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd in het MUMC met gezonde vrijwilligers die behandeld werden met amoxicilline14. In deze studie is duidelijk aangetoond dat een diarreeachtig ontlastingspatroon (AAD) minder vaak voorkwam in de groep die behandeld was met het multispecies probioticum (48%) ten opzichte van placebo (79%) (zie figuur 1). Tevens werd vier weken na antibioticuminname een significant beter herstel van de dominante microbiota waargenomen in de probioticagroep15. Het multispecies probioticum bleek dus in staat om de antibioticumgeïnduceerde verstoring van de microbiota sneller te herstellen.

Schermafbeelding 2017-06-06 om 11.28.07Schermafbeelding 2017-06-06 om 11.28.42

Dat Ecologic® AAD beschermt tegen AAD bleek daarna ook in een grote open-label studie uitgevoerd in de Landesklinikum Thermenregion Neunkirchen in Oostenrijk met 199 algemene chirurgie patiënten die postoperatief behandeld werden met een antibioticum16. Normaliter ligt de incidentie van AAD tussen de 5-39%. Echter, inname van Ecologic® AAD tijdens antibioticumgebruik verminderde de incidentie van AAD tot 0.5% (1 van de 199) (zie figuur 2). In twee gevallen werd inname van het multispecies probioticum tijdens de studie vergeten wat resulteerde in AAD en in één geval zelfs in CDAD. Daarnaast liet een vergelijkingsstudie uitgevoerd door Institut Allergosan onder begeleiding van Dr. med. Michael Katzensteiner 166 patiënten die antibiotica kregen voor een bacteriële infectie ook zien dat inname van het multispecies probioticum Ecologic® AAD beter beschermt tegen AAD dan inname van een monospecies probioticum (L. casei rhamnosus). Slechts 17% van de patiënten in de multispecies probioticumgroep kregen AAD ten opzichte van 32% in de monospecies probioticumgroep (L. casei rhamnosus). Daarnaast werden er ook minder klachten als een opgeblazen gevoel, buikpijn en misselijkheid waargenomen in de Ecologic® AAD groep17.

Tevens is er recent een retrospectieve case report serie gepubliceerd van 10 CDI patiënten, van wie er 5 een terugkerende CDI hadden. Alle patiënten kregen naast antibiotica voor de behandeling van CDI tweemaal daags Ecologic® AAD, wat resulteerde in volledig herstel18.

REFERENTIES
1. Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile- associated diarrhea in adults and children. Cochrane . Database Syst Rev. 2013;31(5):CD006095. doi: 10.1002/14651858. CD006095.pub3.

2. Pattani R, et al. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis. Open Medicine 2013;7 (2):31-9.

3. Dethlefsen L, Eckburg PB, Bik EM, et al.. Assembly of the human intestinal microbiota. Trends Ecol Evol 2006;2: 517-523.

4. Othman M, Aguero R, and Lin HC. Alterations in intestinal microbial flora and human disease. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:11-16.

5. Penders J, Stobberingh EE, van den Brandt PA, et al. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy 2007;62:1223-1236.

6. Shreiner A, Huffnagle GB, and Noverr MC. The “Microflora Hypothesis” of allergic disease. Adv Exp Med Biol 2008;635:113-134.

7. Wilkins TD, and Lyerly DM (2003) Clostridium difficile testing: after 20 years, still challenging. J Clin Microbiol 41, 531-534.

8. Pillai A, and Nelson R (2008) Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev CD004611.

9. http://www.cdc.gov/HAI/pdfs/hai/Scott_CostPaper.pdf

10. Aanbiedingsbrief aan IG nVWA advies Clostridium difficile 2011

11. Buts JP, Corthier G, and Delmee M (1993) Saccharomyces boulardii for Clostridium difficile-associated enteropathies in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 16, 419-425.

12. Kyne L, Warny M, Qamar A, et al. (2001) Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet 357, 189-193.

13. Castagliuolo I, LaMont JT, Nikulasson ST, et al. (1996) Saccharomyces boulardii protease inhibits Clostridium difficile toxin A effects in the ratileum. Infect Immun 64, 5225-5232.

14. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, et al. (2007) The Effect of a Multispecies Probiotic on the Intestinal Microbiota and Bowel Movements in Healthy Volunteers Taking the Antibiotic Amoxycillin. Am J Gastroenterol 102, 1-12.

15. Koning CJM, Jonkers DMAE, Stobberingh EE, et al. (2005) Effect of a multispecies probiotic on the composition of the dominant faecal flora in healthy volunteers. Gut 54(Suppl VII), A243.

16. Lang FC. Use of a multispecies probiotic for the prevention of antibiotic associated diarrhea. Nutrafoods 2010;9(2):27-31.

17. Internal report Institut Allergosan.

18. Hell M, et al. Probiotics in Clostridium difficile infection: reviewing the need for a multistrain probiotic. Benef Microbes. 2013;4(1):39-51.